附件：定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則（2020年第48號）.doc

定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則
（2020年第48號）

定制式個性化骨植入物等效性模型是用于對定制式個性化骨植入物產(chǎn)品的解剖匹配性、生物力學性能和臨床預期使用功能等方面評價構建的具有臨床預期生物等效的模型。模型可通過對植入物產(chǎn)品材料屬性、結構設計、幾何尺寸、預期用途、使用方法，以及植入物產(chǎn)品應用部位、人體力學環(huán)境、生物學效應等方面風險要素識別，并結合植入物臨床研究數(shù)據(jù)進行構建。定制式個性化骨植入物的解剖形態(tài)特征和受力環(huán)境復雜，產(chǎn)品性能和功能的系統(tǒng)評價難度較大，為指導注冊申請人或備案人進行定制式個性化骨植入物產(chǎn)品性能評價，進一步推進醫(yī)療器械監(jiān)管科學體系建設，更好地推動和規(guī)范個性化骨植入物醫(yī)療器械產(chǎn)品的創(chuàng)新發(fā)展，推進建立風險精準控制體系，特制定本指導原則。本指導原則是對定制式個性化骨植入物產(chǎn)品注冊申報時所構建的等效性模型的方法及模型驗證的一般要求，不對相關產(chǎn)品的等效性模型應用具有約束性，注冊申請人或備案人應根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人或備案人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于實行注冊管理的無源植入性骨、關節(jié)、口腔硬組織定制式個性化骨植入物（以下簡稱骨植入物）醫(yī)療器械的等效性模型。其他適用產(chǎn)品或情形可參照本指導原則的要求。

二、基本要求

等效性模型是為評價定制式個性化骨植入物臨床預期使用性能而構建，與臨床預期使用情況的幾何結構、形貌、材料屬性、固定方式、力學環(huán)境和生物整合機理等相等效的數(shù)值和物理模型。等效性模型應具有替代同等體內生理條件下物理模型的合理性，可用于評價定制式個性化骨植入物的安全性和有效性，包括植入物替代或修復患者損傷骨組織的匹配性、穩(wěn)定性和功能恢復等臨床預期效果。等效性模型構建過程中對相關要素的簡化應不影響對骨植入物臨床使用安全性和有效性的評價。

（一）等效性模型的結構特征

等效性模型的構建應以臨床實際需求為基礎，明確等效性模型的結構、尺寸、形貌、固定方式、力學性能、運動學性能、生物學性能等特征，并配以圖示說明。包括但不限于以下情況：

1. 對骨植入物的功能及適用性，如替代部位、患者特征、使用情形、預期使用環(huán)境及局限等進行說明;
　　2. 對骨植入物的整體結構組成，如幾何形狀、尺寸、結構、材料、組配情況等細節(jié)進行說明;
　　3. 含有多孔結構的植入物，對其結構、形態(tài)、孔隙特征、排列方式，如孔隙率、孔徑、絲徑、孔徑分布、開/閉孔率，及過渡結構變化特征、梯度結構變化特征等設計及其依據(jù)進行闡述;
　　4. 對植入物與骨和/或軟組織界面連接固定方式進行描述，包括初始固定和長期固定的考慮。

（二）等效性模型的功能評價目標

建立等效性模型在評價定制式個性化骨植入物產(chǎn)品的性能和功能是否滿足臨床預期時，應針對不同手術部位和不同臨床使用預期，明確等效性模型的功能評價目標和性能參數(shù)，包括但不限于植入物的力學性能和穩(wěn)定性、植入物周圍的骨重建、重建關節(jié)的關節(jié)運動特征評價等。

1. 植入物的力學性能

骨植入物的力學性能應滿足承載的要求，如人工椎體、髖關節(jié)背襯、下頜骨替代植入物和填充塊的靜態(tài)力學強度應當滿足臨床應用標準，應對最大力學承載或極值條件下的力學強度進行研究評價，避免斷裂失效風險。骨植入物的長期力學性能應滿足疲勞壽命的要求，應對疲勞強度進行研究評價。

2. 植入物的穩(wěn)定性

植入物設計應評價植入后的初期穩(wěn)定性、遠期穩(wěn)定性和初期穩(wěn)定性對遠期穩(wěn)定性的影響，評價骨植入物的穩(wěn)定性應結合骨和/或軟組織生理系統(tǒng)的力學環(huán)境。

骨植入物的初期穩(wěn)定性評價應針對植入物與骨結合部位的固定關系和固定方式等情況，分析植入物承載情況下其短期固定位置變化，評估固定關系和固定方式所對應的植入物與支撐骨的相對位置變化情況，評估植入物力學設計缺陷導致的固定失穩(wěn)風險。

骨植入物的遠期穩(wěn)定性評價，針對不同固定界面類型（如骨水泥、表面涂層、骨長入多孔），評估植入物的下沉松動風險。針對骨植入物的多孔結構設計，評價其內部孔徑、多孔結構等設計參數(shù)對后期骨長入性能的影響。

骨植入物的遠期穩(wěn)定性與初期穩(wěn)定性密不可分，評估骨植入物的初期穩(wěn)定性對遠期穩(wěn)定性的影響，應考慮短期植入物位置的變化與遠期下沉松動風險的相關性，考慮短期植入物多孔結構與骨結合面的相對微位移范圍與骨長入的相關性。

3. 骨重建

在骨和/或軟組織生理系統(tǒng)的生物力學環(huán)境下，骨植入物的服役性能評價應考慮該植入物的植入對周圍宿主骨的遠期重建功能的影響。結合植入物周圍宿主骨的骨質條件等要素，評估植入物的預期骨重建性能。如多孔結構植入物設計要考慮骨長入性能和其對宿主骨自身重建的影響，評估骨重建是否可滿足植入物的遠期穩(wěn)定性需求。

4. 關節(jié)運動與磨損

針對骨植入物中的關節(jié)重建情況，應對患者的關節(jié)運動功能恢復、運動范圍和關節(jié)承載面的滑動及磨損性能等方面的滿足性進行評價。

（三）模型構建的方法和要求

模型構建應明確各要素獲取要求以及確定的依據(jù)，并對產(chǎn)品風險進行識別。對相關材料在人體中使用歷史、已上市同類/前代產(chǎn)品數(shù)據(jù)（包括與相關產(chǎn)品在材料、結構、性能等方面對比，相關產(chǎn)品臨床應用數(shù)據(jù)、發(fā)生的不良事件信息等）進行充分的識別、輸入和應用。

等效性模型的構建需要滿足功能等效的目的，以植入物數(shù)值模型構建為例，應從結構尺寸、材料屬性、固定方式和力學環(huán)境等方面實現(xiàn)與植入物臨床應用的等效，包括：1. 幾何結構特征、尺寸滿足臨床使用要求;2. 材料屬性賦值應包括模量、各向異性、梯度變化等;3. 固定方式包括固定位置、方式應符合臨床使用情形;4. 力學環(huán)境包括所設定的力學、運動學加載條件應符合臨床使用情形。各項參數(shù)可根據(jù)實際需求進行選擇，論述等效性模型在結構、材料、固定方式、力學環(huán)境等方面與植入物及人體環(huán)境的本構關系，并闡明選擇依據(jù)。

等效性模型的構建可采用物理試驗、數(shù)值模擬分析、大數(shù)據(jù)分析、臨床使用數(shù)據(jù)等，等效性模型構建的方法應規(guī)范，滿足可重復性要求。為明確等效性模型的一致性和合理性，試驗和數(shù)值模擬分析方法應結合使用，通過相關結果的對比驗證構建方法的合理性。注冊申請人或備案人需提供完整的研究資料，詳細說明模型的可靠性、合理性和針對性。

注冊申請人或備案人應從等效性模型幾何模型、材料屬性、加載條件等方面對模型的正常、極端情況進行明確界定，說明骨植入物性能、功能評價的前提條件。注冊申請人或備案人應根據(jù)相關產(chǎn)品臨床使用和骨植入物的應用風險，明確骨植入物在極端情況下的運動、力學強度等性能。

1. 幾何模型構建

幾何模型是等效性模型的基礎，幾何模型的構建應包含植入物、固定系統(tǒng)及產(chǎn)生影響的全部組織結構和力學環(huán)境等要素，注冊申請人或備案人應對幾何結構模型的獲取過程及模型結構、主要特征、幾何尺寸進行描述。所構建幾何模型與臨床預期使用情況須在形態(tài)上相符，尺寸精度上滿足要求、并說明合理性（例如不超過±5%的誤差范圍）。構建的幾何模型盡可能的完整、準確、有代表性，與臨床應用條件相一致，以保證構建模型的等效性。如針對人工椎體構建等效性模型時考慮相鄰宿主椎段、固定和韌帶肌肉組織結構;骨植入物替換區(qū)域包括關節(jié)時，幾何模型還應考慮將關節(jié)所有相關體節(jié)的幾何結構考慮在內，當針對大段II區(qū)盆骨修復的個性化植入物構建等效性模型，應考慮股骨與人工髖關節(jié)的重建結構。

針對數(shù)值模型構建中常面臨的幾何特征簡化，非功能設計的結構小特征可以考慮簡化，如便于加工的小倒圓或小倒邊特征;與功能評價不相關的模型細節(jié)可以考慮簡化，如一些情況下的螺釘螺紋;所有模型的簡化需對其合理性進行評價說明。

針對數(shù)值模型和物理模型構建中面臨的組件簡化，在不影響骨植入物功能評價的前提下可以考慮簡化模型，降低等效性模型的復雜性，如在評價關節(jié)周圍填充塊或單個關節(jié)翻修部件的力學性能時可考慮簡化關節(jié)接觸承載、部件配合等情況，所有模型的簡化需對其合理性進行評價說明。

等效模型中包含的骨植入物具有多孔結構，注冊申請人或備案人應在構建等效性數(shù)值模型時對多孔結構的簡化等效進行說明，并論述可以簡化情形的合理性。對于植入物多孔結構的孔徑梯度變化或隨機排布的情況，應明確多孔結構的簡化等效對不能精確實現(xiàn)材料屬性賦值的影響程度，對多孔結構簡化等效的依據(jù)進行充分論證和說明。對于植入物表層占比非常小的骨整合界面的多孔結構設計，在其對植入物整體的力學性能無影響的情況下可以考慮簡化。

2. 網(wǎng)格模型

針對數(shù)值模型，如有限元模型，幾何模型還需轉換為網(wǎng)格模型，注冊申請人或備案人應對網(wǎng)格劃分的方法、單元尺寸及分布變化、單元類型、網(wǎng)格數(shù)量等情況進行說明。注冊申請人或備案人應對模型網(wǎng)格劃分的合理性進行網(wǎng)格質量評估，滿足敏感性要求，差異閾值定為5%以內。

有限元網(wǎng)格模型可優(yōu)先考慮具有高計算精度的六面體網(wǎng)格，其次考慮四面體網(wǎng)格。對于形狀不規(guī)則、變形和應力分布復雜以及計算精度要求高的區(qū)域考慮選用高階單元。

針對存在局部網(wǎng)格細化的情況，需指出其具體位置和局部網(wǎng)格尺寸。建議對關注區(qū)域的網(wǎng)格進行細化，同時確保單元尺寸平緩過渡，避免因相鄰單元的質量和剛度差異造成錯誤的應力集中。一般對重要評估區(qū)域的細小特征、孔結構、接觸面等應對網(wǎng)格尺寸做細化處理。

3. 等效性模型材料及其屬性

等效性模型的材料屬性是評價骨植入物功能的重要基礎，材料屬性賦值的合理性是影響等效性模型準確性的關鍵因素，因此在等效模型構建的這一環(huán)節(jié)應闡明材料性能的獲取方法及依據(jù)。

注冊申請人或備案人應對等效性模型中的骨組織、植入物（包括涂層）、骨水泥、螺釘部件、韌帶、肌肉的材料屬性進行明確，描述材料屬性的獲取來源、方式和過程。

注冊申請人或備案人應對材料的線性或非線性屬性進行圖表說明，提供完整的材料力學性能曲線，明確材料的本構關系。還應對材料的各向同性或各向異性屬性進行明確，當存在各向異性材料屬性時，說明材料屬性的來源、測定過程等情況。

人體骨骼各部位因受力環(huán)境和功能的不同，材料力學性能差異性較大，因此構建的等效性模型應注意闡明材料性能的獲取方法及依據(jù)。數(shù)值模型賦值時，骨結構模型劃分為皮質骨和松質骨，可分別對其賦予均一的材料屬性，或根據(jù)CT圖像中灰度值與材料彈性模量的數(shù)學關系采用各向異性材料屬性?？筛鶕?jù)實際需求進行選擇，并闡明選擇符合等效的依據(jù)。

利用增材制造技術制備的多孔結構植入物，具有復雜的多孔單元結構，其等效的材料力學性能取決于材料、工藝、單元結構形貌等諸多要素，獲取此類產(chǎn)品局部材料力學性能時應注意采用科學的評價體系和可重復性的評價方法。對不同多孔結構設計的植入物獲取相應的材料參數(shù)，并明確獲取方法及依據(jù)。

4. 固定約束

注冊申請人或備案人應對植入物的固定位置、方式進行描述，明確骨和/或軟組織與植入物、植入物部件之間界面的實際約束條件，模型的固定約束應符合骨植入物體內的運動功能和力學性能要求。

針對數(shù)值模擬，還應對模型中組件間的接觸設置、界面摩擦系數(shù)、綁定設置進行說明，模型應根據(jù)螺釘固定和生物固定等情形明確各部分直接的約束關系及其合理性。

根據(jù)骨植入物的臨床預期使用情況，數(shù)值模型和物理試驗都應對骨與植入物連接部分的不同骨質進行區(qū)分，對其差異的影響和結合部位的貼合程度進行闡述，對固定約束中的極端情況進行描述。

針對物理試驗，除了明確植入物、骨、軟組織的固定約束情況，還應對具體實驗方法中測量儀器固定位置和方式等進行說明。

具有對稱性結構的等效性模型，可考慮施加合理的對稱性約束條件簡化模型。

5. 加載條件

等效的力學和運動學加載條件應盡可能模擬植入物在植入體內后所處的真實力學環(huán)境，注冊申請人或備案人應對模型加載的力學和運動學條件的獲取或選用依據(jù)及其合理性進行說明。

等效性模型的加載條件應與臨床預期使用情況相符，優(yōu)先選取典型生理活動下植入物的力學和運動學加載條件，注冊申請人或備案人應對加載條件的大小、方向、加載位置和加載方式進行描述。典型的生理活動例如站立、步行、上下樓梯、下蹲、坐起、擺臂、下頜咀嚼、軀體前屈/后伸等。同時，注冊申請人或備案人應當考慮不同生理活動下的體內力學環(huán)境差異或者最差情況，綜合考慮日常主要生理活動下不同加載條件，進行植入物評價。

若骨植入物的功能評價有相關測試標準，等效性模型的加載條件可參考其標準。若無，可考慮與骨植入物使用患者和生理活動條件相符合的力學載荷進行評價。

等效性模型的加載條件應根據(jù)生理活動中骨植入物的工作狀態(tài)分別進行靜態(tài)、動態(tài)數(shù)值模擬分析和物理試驗，明確核心關注區(qū)域、危險部位的安全性、有效性和穩(wěn)定性。

6. 輸出結果

根據(jù)等效性模型建立的目的，輸出相應的評價參數(shù)進行分析，并需指出被選取的評價參數(shù)與評價指標之間的關系。評價參數(shù)可能包括最大主應力、范式等效應力（Von Mises Stress）、變形、疲勞強度、螺釘與骨組織間的固定失效情況、微位移、骨密度分布等與植入物長期與短期的功能關系等，評價參數(shù)的選取應以能夠反映植入物強度和植入后服役性能及安全性為目的。注冊申請人或備案人應通過圖表等形式對模型的輸出過程進行呈現(xiàn)，并對結果的進行文字描述、解釋和分析總結。如通過云圖的方式呈現(xiàn)的輸出結果，需包含圖例、最大值及其位置。

7. 其他要求

等效性模型應明確構建方法的局限性，對構建過程中的重要假設進行聲明，明確假設條件對結果的影響，說明等效性模型的適用范圍。如等效性模型中韌帶、肌肉結構的簡化等。

等效性模型構建過程中所有幾何、材料屬性、加載條件和結果呈現(xiàn)等涉及的單位制應相一致或相對應。

相關性能指標接受標準應考慮等效性模型設計的成熟度和臨床需求，合理設定接受標準。

（四）構建模型的驗證要求

等效性模型的驗證包括兩個階段：構建方法的驗證和模型輸出的驗證。構建等效性模型的方法須經(jīng)過驗證和確認，注冊申請人或備案人需提供相關方法的論述資料，對方法的可靠性、合理性和針對性進行解釋說明。

1. 注冊申請人或備案人應對整體生物系統(tǒng)的等效性模型中骨植入物、骨和固定物幾何形貌的輸入誤差進行論證說明，并對結構特征簡化方法的合理性和可靠性進行驗證和確認，還應對材料屬性、固定約束和加載條件的合理性和可靠性進行論證說明。如物理模型中的新鮮尸體骨、動物骨或人工骨材料，材料的選取需闡述其合理性。

2. 模型中的輸入?yún)?shù)需要進行敏感性分析，明確輸入?yún)?shù)對模型結果的影響。如對試驗的加載時間、頻率和計算機有限元模型中的網(wǎng)格尺寸大小、單元類型的進行合理性說明。

3. 注冊申請人或備案人應對模型等效性的評判標準和可接受程度進行說明，并明確等效性模型與臨床預期使用情況的差異程度。

等效性模型輸出的驗證可從物理試驗、臨床數(shù)據(jù)、數(shù)值仿真分析、文獻報道等幾個方面入手，或者結合使用、參考相應標準，對等效性模型評價能力進行驗證，包括但不限于以下情況。

（1）結合物理試驗和數(shù)值模型，針對同等輸入?yún)?shù)在同等安裝固定和力學承載條件下對比驗證等效性模型輸出的可靠性;

（2）針對已有臨床數(shù)據(jù)的同類已上市產(chǎn)品，構建其等效性模型論證等效性模型輸出的合理性;

（3）物理試驗或數(shù)值模型的輸出結果，符合類似情況文獻報道的參考范圍。

（五）等效性模型的定期回顧和持續(xù)改進

應對通過等效性模型評價產(chǎn)品，收集其上市后臨床應用數(shù)據(jù)和同類產(chǎn)品研究數(shù)據(jù)，并將經(jīng)臨床應用驗證的模型等效性數(shù)據(jù)、出現(xiàn)的因模型構建覆蓋不足造成的不良事件和其它可用于模型改進完善的臨床應用數(shù)據(jù)，用于對構建等效性模型的評價、改進和持續(xù)完善。

三、參考文獻

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

4. 《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號）

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。