附件：透明質酸鈉類面部注射填充材料注冊技術審查指導原則（2016年第7號）.doc

透明質酸鈉類面部注射填充材料
注冊技術審查指導原則

一、前言

本指導原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人/生產企業(yè)進行透明質酸鈉類面部注射填充材料的產品注冊申報提供參考。

本指導原則系對透明質酸鈉類面部注射填充材料的一般要求，注冊申請人/生產企業(yè)應依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人/生產企業(yè)和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則所涉及的透明質酸鈉類面部注射填充材料是指用于面部組織注射填充以糾正皺紋的產品（具體產品的適用范圍根據(jù)各自性能特點及臨床數(shù)據(jù)進行確定）。該類產品的主要組成是經化學交聯(lián)或未經化學交聯(lián)的透明質酸鈉與水形成的均一相凝膠或凝膠微?；鞈乙?，可能添加起輔助作用的藥物成分，或者由不可吸收材料制成的微粒。

三、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號公告《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》進行提供，尤其注意以下幾方面內容：

（一）綜述資料

1.詳述產品作用原理，預期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間。

2.詳述產品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產過程中加入的成分及預裝器材等）的公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名（若有）、材料代號（若有）、質量標準及相關的安全性研究資料等。明確其是否醫(yī)用材料，若是，則需提供相應的證明性文件或支持性資料；若否，則需說明采用非醫(yī)用材料的理由。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質證明文件、供銷協(xié)議、采購標準及驗證報告。若半成品、預裝器材外購，需明確半成品、預裝器材供應商并附其資質證明文件、供銷協(xié)議、采購標準及驗證報告。提供注射用水的質量標準和驗證報告，宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國藥典》。

3.詳述產品性能、結構（提供相應圖示）與組成；明確預期與人體接觸的產品組成部分和材料；明確產品型號規(guī)格間的異同點（同一型號的產品需具有材料、性質、結構上的同一性）。明確列出終產品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學結構式）及其含量（注意微粒和溶液需分別列出）。明確注射器、注射針的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號），以及其他無菌包裝的組成材料。明確無菌包裝和產品各部分所采用的滅菌方式。分別明確各級包裝的交付狀態(tài)（無菌/非無菌）。明確產品的具體有效期限。提供產品結構（包括注射器等推注工具）圖示。明確針頭的規(guī)格，并給出針頭局部細節(jié)圖示。

4.提供產品的國內外動態(tài)分析情況（包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品作用原理、結構組成、制造材料、性能指標、適用范圍等情況的對比）。

（二）研究資料

1.產品性能研究

（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）提供降解周期和降解產物及體內代謝情況的相關研究資料。

（3）提供透明質酸鈉（對于交聯(lián)透明質酸鈉提供交聯(lián)前的）分子量和分子量分布的研究資料。

（4）提供產品粘彈性能（包括粘性模量和彈性模量）的研究資料，以及產品粘彈性能與推注力關系的研究資料。

（5）對于進行化學交聯(lián)的透明質酸鈉，至少提供：

①交聯(lián)原理、交聯(lián)程度的研究資料和質控資料（包括交聯(lián)程度的均一性）；

②殘留交聯(lián)劑的人體代謝途徑，證明交聯(lián)劑殘留量可接受的支持性資料；

③對于交聯(lián)劑去除工藝的描述及其質控資料；

④終產品中凝膠粒徑分布的研究資料和質控資料；

⑤凝膠達到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片；

⑥交聯(lián)前透明質酸鈉中間品的質控資料；

⑦凝膠與添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質酸鈉溶液比例的研究資料。

（6）對于添加由不可吸收材料制成的微粒的產品，至少提供：

①微粒尺寸分布及均勻性的研究資料和質控資料；

②在體內穩(wěn)定存在（包括尺寸、物理性能和化學性能的穩(wěn)定）的支持性資料；

③提供產品注射植入人體后分散或位移的研究資料，以及需要取出時難以取出的風險分析、風險控制資料及相關支持性資料。

（7）提供產品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個體最大用量和兩次注射的最短間隔時間的確定依據(jù)及相關的研究資料。

2.生物相容性評價研究

需對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)和方法。

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。

目前根據(jù)GB/T 16886.1-2011，填充在注射器中的凝膠（溶液）需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、皮內刺激、致敏、遺傳毒性、皮下植入、急性全身毒性試驗、亞慢性毒性、熱原（提供對產品中預期植入人體的材料含材料性熱原的風險分析、控制資料及相關支持性資料。若無充分證據(jù)證明無材料性熱原，則宜考慮進行熱原試驗）。注射針需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、皮內刺激、致敏。如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標準版本重新考慮生物學評價項目。

若申報產品中含有全新植入人體的材料成分，需提供該材料適合用于人體使用的相關支持性資料，包括對長期的生物相容性進行評價，如長期植入后反應、慢性毒性、致癌性等。

若涉及生物相容性試驗，各項生物相容性試驗宜采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

3.生物安全性研究

明確透明質酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對于微生物發(fā)酵法制備的透明質酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料）, 提供菌株相關的安全性資料，提供涉及產品免疫原性/免疫反應的風險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質酸鈉，需按照《動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》提交相關資料。

對于含有其他同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質的產品，生物安全性研究資料還包括以下內容：說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節(jié)），并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結。

4.滅菌/消毒工藝研究

產品需經最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產品有效期和包裝研究

提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。不同包裝或容器的產品需分別提供驗證資料。對于進行化學交聯(lián)的透明質酸鈉，產品有效期驗證資料中還需包括在不同儲存時間點的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。

6.臨床前動物試驗

如適用，需包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。

7.其他資料

對于添加藥品成分的產品，首先需判斷產品是以藥品作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主。若產品以藥品作用為主，則宜申報藥品注冊，不在本文討論的范圍之內。若產品以醫(yī)療器械作用為主，則需按照藥械組合產品的相關法規(guī)文件提供相應資料。

注：文中的“研究資料”是指設計依據(jù)（包括公認的理論支持及由其得出的推論）及試驗資料（研究成果的試驗驗證是否達到預期）。注意需考慮試驗樣本的代表性和試驗方法的可靠性。也可采用提供引用文獻的方式提供試驗資料，但需對文獻數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻的適用性進行評價。

“質控資料”包括能夠保證生產出的產品可以達到設計要求的控制標準和/或規(guī)范操作，以及驗證報告（為了驗證各批次間產品質量的穩(wěn)定性，需提供至少連續(xù)三批的驗證結果）。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

（三）生產制造信息

1.詳述產品生產加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應的驗證資料等。

2.有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產品上市時的臨床評價資料。關于該類產品臨床評價及臨床試驗的具體原則將另行制定技術指導原則。

（五）產品技術要求

1.性能指標宜根據(jù)產品特性及透明質酸鈉通用要求制定，包括但不限于：

（1）理化性能：外觀、裝量、鑒別（化學法）、紅外光譜、透明質酸鈉含量、pH值、滲透壓、剪切粘度/動力粘度（需有上下限并注明剪切速率，如適用）、特性粘數(shù)（需有上下限，如適用）、重均分子量（需有上下限，如適用）、分子量分布系數(shù)（需有上下限，如適用）、紫外吸收、重金屬含量、乙醇殘留量、生產過程中引入的有害化學助劑殘留量。

（2）免疫原性相關控制：蛋白質含量（發(fā)酵法制備的透明質酸鈉0.1%，組織法制備的透明質酸鈉0.15%）。

（3）交聯(lián)相關性能：對于經交聯(lián)的透明質酸鈉，需對交聯(lián)的相關性能進行要求，如交聯(lián)程度（上下限）、交聯(lián)劑殘留量、粒徑分布。交聯(lián)程度可用其他性能指標（如溶脹度）來表征，但需在研究資料中提供該性能指標與交聯(lián)程度關系的支持性資料。

（4）使用性能：推擠力（上下限）。

（5）體外降解性能：體外降解速率的控制指標（如不同降解時間的產品質量損失）。

（6）無菌、細菌內毒素、溶血性鏈球菌溶血素（適用于生物發(fā)酵法制備的透明質酸鈉）。

（7）對于添加不可降解成分的產品，需對微粒的性能進行要求（如粒徑分布、親水性材料微粒的吸水性等）。

（8）添加其他材料成分的需制定相關要求。例如：在生產過程中加入添加劑、潤滑劑（如游離透明質酸鈉）等助劑，需提供其含量要求及檢測方法。

（9）注射針的物理、化學性能（參見GB 15811）。

2.若注射器作為內包裝材料，且為已在境內上市的藥品包裝材料，可提交藥品包裝材料注冊證書和采購協(xié)議，否則需在產品技術要求中制訂相關理化性能指標和檢驗方法(可參照GB 15810或相關國家/行業(yè)標準制定）。

3.對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品，除符合醫(yī)療器械的有關規(guī)定外，還需在產品技術要求中制訂藥物定性、定量的技術指標及檢驗方法，并在研究資料中明確上述技術指標及檢驗方法的確定依據(jù)。

4.若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產品中測定的項目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關性能的質控資料。

注1：以上技術性能指標主要參考YY/T 0308-2015《醫(yī)用透明質酸鈉凝膠》（該標準適用于眼科手術填充劑、關節(jié)腔內注射的潤滑劑和外科手術的阻隔劑）和YY/T 0962-2014《整形手術用交聯(lián)透明質酸鈉凝膠》制定。若有新的適用的行業(yè)標準或國家標準發(fā)布實施，需滿足行業(yè)標準和國家標準的要求。

注2：YY/T 0308-2015適用于未經交聯(lián)的透明質酸鈉，因此對于交聯(lián)的透明質酸鈉，可能無法對終產品進行某些性能（如動力粘度、特性粘數(shù)、重均分子量及分子量分布系數(shù)）的測定。

（六）產品說明書

產品說明書需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求制訂，此外需注意：

1.需注明“該產品僅限于在國家正式批準的醫(yī)療機構中由具有相關專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經生產廠家或其委托/指定機構的專業(yè)培訓并獲得培訓合格證書后，嚴格按照產品使用說明書的要求進行使用”。

2.產品適用范圍需與臨床驗證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應癥。需根據(jù)臨床資料對適應癥進行申請（如：若臨床試驗入選標準僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）。填充的解剖部位需與申請的適應癥相對應。產品適用范圍示例：該產品用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇部皺紋。

3.產品建議使用劑量/頻率需與技術支持性資料和臨床資料一致。如果缺乏產品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產品進行多次注射的安全性未經驗證”。

4.對于含有微粒的產品，需在產品說明書中說明該產品微粒大?。ㄐ枧c技術支持性資料一致）。對于最終可吸收產品，需說明多數(shù)患者維持有效的時間（需與臨床試驗中主要有效性指標一致）。對于含不可降解成分的產品，提示潛在的遠期風險。

5.需提供臨床所有可能產生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達到預期糾正效果、過敏等，包括因注射不當而可能發(fā)生的面部神經損傷、暈厥、致盲等嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗中涉及的禁忌癥或注意事項需在說明書中給予提示。

6.建議增加警示性文字“本產品不得用于乳房部位注射”。

7.產品有效期、保存運輸條件需與技術支持性資料一致。特別對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產品，宜考慮所含藥品成分對保存運輸條件的特殊要求。

8.說明書中不應含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內容。

9.對于動物組織提取的產品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。

四、參考文獻

[1]GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

[2]《中華人民共和國藥典》

[3]YY/T 0308-2015《醫(yī)用透明質酸鈉凝膠》

[4]YY/T 0962-2014《整形手術用交聯(lián)透明質酸鈉凝膠》

[5]《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》

[6]《動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》

[7]《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》