附件：牙科樹脂類充填材料產(chǎn)品注冊技術審查指導原則（2014年第6號）.doc

牙科樹脂類充填材料產(chǎn)品注冊技術審查指導原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導原則旨在指導生產(chǎn)企業(yè)研究開發(fā)牙科樹脂類充填材料和撰寫該類產(chǎn)品注冊申報資料，以及規(guī)范該類產(chǎn)品的技術審評要求。

本指導原則是對牙科樹脂類充填材料的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充分說明和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導原則適用于充填和修復牙體各種缺損的牙科樹脂類充填材料。

（一）牙科樹脂類充填材料可分為以下幾型：

Ⅰ型：生產(chǎn)廠家聲稱適合用于涉及到牙合面修復的樹脂類充填材料。

Ⅱ型：除Ⅰ型外的其他樹脂類充填材料。

（二）牙科樹脂類充填材料可分為以下幾類：

Ⅰ類：通過調(diào)和引發(fā)劑和催化劑，使其固化的材料（化學固化材料）。

Ⅱ類：通過外部能源如光和加熱，使其固化的材料（外部能量激活材料）。

Ⅱ類牙科樹脂類充填材料又可分為以下兩組：

1 組：需要在口腔內(nèi)完成外部能量激活的材料。

2組：需要在口腔外完成外部能量激活的材料，固化完成后再粘固到待修復部位。

Ⅲ類：通過外部能源可使其固化，同時又具有化學固化機制的材料（雙重固化材料）。

本指導原則不適用于粘固、涂層、固定、墊底或臨時修復等用途的牙科樹脂材料產(chǎn)品，如牙科樹脂粘接劑、牙科水門汀、表面封閉劑及上光劑、樹脂型托槽粘接劑及處理劑、臨時冠橋樹脂、流動樹脂、窩溝封閉劑等。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品的技術報告

技術報告應包括以下內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品描述

包括：

（1）產(chǎn)品的性能結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號、成分組成、所屬類別、色度范圍、有效期、儲存方式，是否屬于本指導原則適用的范圍等。

（2）工作原理（即產(chǎn)品如何實現(xiàn)其預期用途的原理）及產(chǎn)品設計等。

（3）產(chǎn)品的性能描述。

（4）產(chǎn)品臨床應用的適應證。

（5）推薦的臨床操作方法以及建議使用的粘接系統(tǒng)。

2. 材料

列出產(chǎn)品所有成分的化學名稱及其含量，包括所含的填料、有機樹脂、偶聯(lián)劑、引發(fā)劑/催化劑、促進劑、著色劑、添加劑等。應注明各成分的化學文摘登記號（CAS號），著色劑注明化學文摘登記號或顏色索引號，并描述產(chǎn)品的加工過程。

3. 產(chǎn)品性能

根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，建議描述產(chǎn)品適用的指標：

·工作時間（秒）——對于化學固化或雙重固化材料
　　·固化時間（分鐘）——對于化學固化或雙重固化材料
　　·對環(huán)境光線的敏感性——對于光固化材料
　　·固化條件：如光固化材料，應明確固化光照強度（mW/cm²）、波長（nm）及時間;如加熱固化材料，應明確加熱固化的方式、溫度及時間
　　·固化深度（mm）——對于外部能量激活材料
　　·固化放熱
　　·抗壓強度（MPa）
　　·撓曲強度（MPa）
　　·拉伸強度
　　·熱脹系數(shù)
　　·彈性模量
　　·表面硬度（KHN）
　　·表面粗糙度
　　·耐磨耗性能
　　·聚合收縮特性
　　·色調(diào)、色穩(wěn)定性
　　·X射線阻射性（mm/Al）
　　·吸水值（μg/mm³）
　　·溶解值（μg/mm³）
　　·殘余單體的溶出量
　　·重金屬含量
　　·物質(zhì)釋放（μg/mm³）：如含有可釋放的物質(zhì)（如氟離子），建議做出由典型性樣品在37℃的蒸餾水中最初7天以上每天所釋放出離子的蓄積濃度對應時間變化的曲線或根據(jù)YY 0623《牙科材料可溶出氟》的測定方法
　　·填料性能：明確填料顆粒的化學名稱、粒徑范圍、純度、添加量、粒徑及粒徑分布、顆粒表面處理方法等。使用納米級顆粒的產(chǎn)品，應明確比表面積等納米顆粒的表征參數(shù)，并提交與納米顆粒安全性相關的技術評價資料。
　　·生物學性能
　　·其他

如有不適用的項目，請予以說明。

（二）產(chǎn)品的風險管理報告

產(chǎn)品的風險管理報告應包括以下內(nèi)容：

1. 風險分析方法的描述

在產(chǎn)品的風險管理報告中應描述所采用的評估產(chǎn)品風險的分析方法，若選用某一替代法來解決本指導原則中指出的風險，應提供足夠詳細的資料來支持采用這種解決風險的替代方法。

2. 風險分析報告

應進行風險分析，指出擬申報產(chǎn)品的相關風險以及風險分析結(jié)果，并給出降低風險的建議措施及產(chǎn)生的效果與評估。

（三）產(chǎn)品的標準

1.注冊產(chǎn)品標準應根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術要求。制定注冊產(chǎn)品標準的技術指標應不低于相關行業(yè)標準、國家標準或國際標準的適用條款。若對公認標準中的試驗方法有所修改，應說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗證資料。對于相關行業(yè)標準、國家標準或國際標準中不適用的推薦要求條款，建議在注冊產(chǎn)品標準編制說明中根據(jù)產(chǎn)品特性說明不適用的原因。

2.產(chǎn)品應按照GB/T 16886和YY/T 0268、YY/T 0127系列標準進行生物學評價。除常規(guī)的生物學相容性評價項目外，牙科樹脂類充填材料屬于近髓接觸材料，還建議進行牙髓牙本質(zhì)應用試驗。

3.注冊產(chǎn)品標準編制說明應符合《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）的要求。

4.標準中應明確產(chǎn)品使用的材料；申報的產(chǎn)品型號劃分，應盡量采用國家標準、行業(yè)標準的表示方法，應能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、材料。

（四）產(chǎn)品的檢測

檢測報告應由國家食品藥品監(jiān)督管理部門認可的檢驗機構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗機構(gòu)承檢范圍內(nèi)。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，應當按材料及組件分類分別選取典型性型號進行檢測，選取檢測的典型性型號應當能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。符合豁免生物相容性檢測的，應提交符合相關規(guī)定的說明和申請。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的規(guī)定提供臨床資料。

1.臨床試驗基本要求

（1）受試對象

①受試者納入標準及排除標準

應在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標準及排除標準；對不符合納入標準及符合排除標準的入選者應予剔除。

②受試者情況描述

應根據(jù)下列內(nèi)容對受試者進行描述：預期用途、試驗組人數(shù)、性別及年齡分布、預修復的部位、病損類型及程度、受試者口腔狀況、使用輔助材料情況等。

（2）臨床試驗設計類型和比較類型

應明確臨床試驗設計類型和比較類型。若屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應事先規(guī)定具有臨床意義的界值。常規(guī)牙科樹脂類充填材料的臨床試驗可考慮采用單組目標值法。

（3）臨床試驗樣本含量

常規(guī)牙科樹脂類充填材料的臨床試驗樣本含量建議參照《聚合物基牙體修復材料臨床試驗指南》。

以下3類新型牙科樹脂類充填材料，建議進行隨機對照的臨床研究，根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，結(jié)合確定樣本含量的統(tǒng)計學原則確定臨床研究的樣本量：

①適應證和目前已上市的同類牙科樹脂類充填材料不同，如產(chǎn)品的臨床適應證與再礦化、齲齒預防或其他治療作用有關；

②材料體系的設計與已上市的牙科樹脂類充填材料不同，如新型聚合物系統(tǒng)；

③臨床操作使用了與已上市牙科樹脂類充填材料不同的新技術或新方法，如采用了新型固化機制或充填技術。

（4）觀測指標

①應明確主要療效指標與次要療效指標；

②應明確主要安全性指標與次要安全性指標。

2.臨床觀察

（1）修復前評估

臨床方案中修復前評估應包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預修復的部位，病損類型及程度等。

（2）臨床操作步驟

應詳細記錄臨床的操作步驟，如是否去除牙面軟垢、牙石、腐質(zhì)或原充填體等，是否進行局部麻醉，窩洞部位、深度及類型，窩洞預備情況，是否進行窩洞清理及該處理所用的材料，洞底是否近髓或露髓，是否進行蓋髓或墊底及該處理所用材料，樹脂充填方法，配套使用的粘接劑系統(tǒng)，樹脂固化條件，充填體修整和拋光系統(tǒng)等。

（3）修復后評估

依據(jù)表1 牙科樹脂類充填材料臨床評價標準中有關的項目對充填體進行即刻評價，并記錄評價的結(jié)果。應對評估人員進行結(jié)果判定的一致性檢驗。

（4）臨床觀察時間

臨床試驗觀察時間點為1周、12個月。

對于3類新型牙科樹脂類充填材料，臨床試驗觀察時間點建議根據(jù)產(chǎn)品宣稱的性能和用途等，延長觀察時間點，以達到其宣稱臨床效果所需的評價終點。

3.評價標準

依據(jù)表1 牙科樹脂類充填材料臨床評價標準對充填體進行評價，至少應評價如下幾個方面：充填體的外形、充填體折裂、邊緣適合性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等，即刻評價的指標均為A的受試者方可進入后期評價程序。對于3類新型牙科樹脂類充填材料，還應根據(jù)其宣稱的適應證和性能等，增加相應的評價項目。

記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時間并進行比較；記錄在臨床研究期間任何可能影響研究結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況均需記錄。

（1）有效性評價指標及可接受標準

①1周：依據(jù)表1 評價標準，所有評價指標均為A或B，視為臨床可接受。

②12個月：依據(jù)表1 評價標準，所有充填體固位和折裂評價為A；充填體邊緣折裂、充填體的外形和邊緣適合性評價指標為C的充填體不超過5%，視為臨床可接受。

（2）安全性評價指標

安全性評價指標包括：副反應、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。應對每例副反應、不良事件及并發(fā)癥進行描述、制表并提供詳細完備的事件分析報告，還應提供失訪受試者的數(shù)目、原因及失訪時間。

表1 牙科樹脂類充填材料臨床評價標準

4.臨床試驗報告

（1）概述

臨床試驗報告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗方法、評價方法、評價標準、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、副反應、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項、存在問題及改進意見等。

（2）數(shù)據(jù)集

應對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本；應明確給出各種數(shù)據(jù)集的定義。

（3）計算方法與軟件

應根據(jù)試驗設計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，對所用的統(tǒng)計學方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進行解釋。應明確交代采用何種統(tǒng)計分析軟件對臨床試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

（4）結(jié)果報告

統(tǒng)計分析結(jié)果的報告，應呈現(xiàn)檢驗統(tǒng)計量的值和具體的P值，給出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應結(jié)合統(tǒng)計學和專業(yè)知識，給出明確的統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論。

（六）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）要求提供產(chǎn)品說明書。

說明書中產(chǎn)品通用名稱、英文名稱、商品名稱應和申報名稱、標準名稱相符合。原則上說明書中介紹的產(chǎn)品應和申報產(chǎn)品（包括規(guī)格型號）、標準中規(guī)定產(chǎn)品具有唯一的對應性，避免使用涵蓋未申報產(chǎn)品或規(guī)格型號的所謂大產(chǎn)品說明書備案，只有當說明書中所介紹的產(chǎn)品和申報產(chǎn)品一起配合使用，有利于最終用戶正確使用申報產(chǎn)品時才可以使用大產(chǎn)品說明書備案。但應在說明書中出現(xiàn)未注冊產(chǎn)品或規(guī)格型號的地方標注其是“非本次注冊產(chǎn)品”。

說明書應列明產(chǎn)品的組成成分，提示對其組分過敏的患者注意。不應宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標，應實事求是地介紹產(chǎn)品的特點。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點的，應有產(chǎn)品標準或提交的注冊技術資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。明確產(chǎn)品禁忌癥、使用注意事項和其他應該說明的問題。

四、參考文獻

1.Guidance for Industry and FDA Staff Dental Composite Resin Devices – Premarket Notification [510（k）] Submissions

2.ISO 4049-2009 Dentistry – Polymer-based restorative materials

3.ISO 11405-2003 Dental materials – Testing of adhesion to tooth structure

4.Acceptance Program Guidelines. Resin based composites for posterior restorations

5.復合樹脂粘結(jié)修復操作規(guī)范及評定標準（建議稿）